Сигнальные G-белки

В состав серпантинных рецепторов входят извитые полипептидные цепи (полипептид — высокомолекулярное соединение, представляющее собой цепочку соединенных между собой аминокислотных остатков), семь раз пронизывающие клеточную мембрану.

Эндогенные биологически активные вещества или ЛС могут связываться с так называемым «карманом», образованным полипептидной цепью и находящимся в толще клеточной мембраны, что влечет за собой образование активирующего сигнала, который передается на участки цепи рецептора, находящиеся в цитоплазме клетки. Сигнальные G-белки взаимодействуют с цитозольными (внутриклеточными) участками полипептидной цепи; активизируют и запускают в клетке-мишени каскад биохимических реакций, изменяющих ее функциональную активность, т.е. инициируют первичный фармакологический ответ.

В настоящее время известно несколько видов сигнальных G-белков.

Сигнальные G_S -белки. Эти сигнальные белки, как правило, активируют эффекторный элемент — фермент аденилатциклазу, который в свою очередь стимулирует синтез в клетке (из АТФ) вторичного мессенджера — циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Биологическая роль цАМФ как вторичного мессенджера очень важна. Так, например, повышение его содержания в клетках сердца влечет за собой увеличение частоты и силы сердечных сокращений. Помимо этого, увеличение концентрации цАМФ в различных клетках-мишенях вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов и бронхов, мобилизацию энергетических запасов (распад углеводов в печени), подавляет агрегационную способность тромбоцитов, понижает тонус миометрия (мышцы матки) и мочевого пузыря и т.д.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активизировать сигнальные G_S-белки, относится ряд нейромедиаторов — адреналин (путем активации (3-адренорецеп-торов), дофамин (путем активации D₁-дофаминовых рецепторов), аденозин (путем активации аденозиновых А₂-рецепторов), гистамин (путем активации гистаминовых Г₂-рецепторов), серотонин (путем активации серотониновых 5-НТ₄-рецепторов), а также ряд гормонов, например, вазопрессин (путем стимуляции V₂-вазо-прессиновых рецепторов) и т.д.

Сигнальные G_i-белки. В отличие от сигнальных G_S-белков активация сигнальных G_i-белков не стимулирует, а подавляет активность эффекторного элемента — фермента аденилатциклазы, что влечет за собой уменьшение концентрации в клетках-мишенях вторичного мессенджера — цАМФ. Уменьшение содержания цАМФ в клетках-мишенях вызывает снижение силы сердечных сокращений, увеличение тонуса сосудов и бронхов, т.е. эффект, обратный тому, который оказывает на клетки-мишени увеличение содержания в них цАМФ. Помимо этого, ряд сигнальных G_i-белков принимает участие в регуляции функциональной активности трансмембранных ионных Са²⁺- и К⁺-каналов.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активизировать сигнальные G_i-белки, относится ряд нейромедиаторов, например, адреналин и норадреналин (путем активации (a₂-адренорецепторов), дофамин (путем активации D₂-дофаминовых рецепторов), аденозин (путем активации А,-аденозиновых рецепторов), ацетилхолин (путем активации М₂- и М₄-мус-кариновых рецепторов) и др.

Сигнальные G_q-белки. Эти сигнальные белки способствуют активизации другого эффекторного элемента клеток-мишеней — фермента фосфорилазы С, который в свою очередь стимулирует образование в клетках-мишенях вторичных мессенджеров — диацилглицерола (ДАГ) и инозитол-1,4,5-трифосфата (ИТФ). Первый из них (ДАГ) связан с клеточной мембраной и инициирует биохимические реакции, принимающие участие в регуляции сократительного статуса, роста и деления клеток, секреции клетками-мишенями некоторых гормонов. Под влиянием фермента фосфолипазы А₂ ДАГ может метаболизироваться до арахидоновой кислоты, принимающей участие в синтезе таких биологически активных веществ, как эйкозаноиды — простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены.

Второй вторичный мессенджер — ИТФ — не фиксируется на клеточной мембране и перемещается во внутриклеточную среду (цитозоль), где он инициирует выделение ионов Са²⁺ из клеточных депо, т.е. способствует переходу неактивных ионов Са²⁺ в активную форму.

Многие исследователи рассматривают ионы Са²⁺ как третичный мессенджер, или посредник. Это обусловлено тем, что роль ионов Са²⁺ в регуляции функциональной активности клеток очень важна. Ионы Са²⁺ могут попадать в клетку из внешней среды через специальные трансмембранные ионные каналы и/или высвобождаться из клеточных депо. Основным депо (местом накопления неактивных ионов Са²⁺) в клетке является эндоплазматический, или саркоплазматический, ретикулум (reticulum sarcoplasmaticum; синонимы: эндоплазматическая сеть — внутриклеточная органелла, представляющая собой расположенную в цитоплазме систему канальцев и цистерн, ограниченную мембраной; принимает участие в обеспечении транспорта веществ в цитоплазме). Поступившие из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму свободные (активные) ионы Са²⁺ взаимодействуют с некоторыми Са²⁺-связывающими белками, важнейшими из которых является кальмодулин. Комплекс «кальмодулин — Са²⁺» и/или комплексы ионов Са²⁺ с другими кальций связывающими белками запускают в клетке каскад биохимических реакций. В результате в зависимости от органов-мишеней, в которых этот процесс происходит, инициируются усиление сократительной функции миокарда и скелетной мускулатуры, повышение тонуса гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, матки, увеличение секреторной активности железистой ткани, стимуляция высвобождения нейромедиаторов из нервных окончаний и т.д. Также доказано, что ионы Са²⁺ обладают способностью повышать активность ферментов, участвующих в белковом, углеводном и жировом обмене.

Помимо прямой взаимосвязи между вторичными мессенджерами — ДАГ и ИТФ и, следовательно, сигнальными G_q-белками, у ионов Са²⁺ в физиологических условиях существует достаточно сложное взаимодействие со вторичным мессенджером цАМФ, активность которого регулируют сигнальные G_S- и G_i-белки. Так, показано, что свободные ионы Са²⁺, поступающие в цитоплазму нервной клетки через систему «кальмодулин—Са²⁺», инициируют снижение содержания цАМФ в клетке. Вместе с тем для поддержания в открытом состоянии кальциевых ионных каналов в клетке необходимы высокие концентрации цАМФ, т.е. инициируемое комплексом «кальмодулин—Са²⁺» снижение содержания цАМФ влечет за собой прекращение поступления свободных ионов Са²⁺ в цитоплазму. С другой стороны, есть данные о том, что вторичный мессенджер цАМФ усиливает поглощение свободных ионов Са²⁺ саркоплазматическим ретикулумом, т.е. способствует переходу ионов Са²⁺ из свободной, активной формы в связанную, неактивную форму.

В результате повышения содержания в клетках-мишенях вторичных мессенджеров — ДАГ и ИТФ — возрастает тонус гладкой мускулатуры, увеличивается секреция желез, облегчается высвобождение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний, повышается агрегационная способность тромбоцитов и т.д.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активировать сигнальные G_q-белки, относятся такие нейромедиаторы, как норадреналин (путем активизации a₁-адренорецепторов), ацетилхолин (путем активизации мускариновых М₁ и М₃-рецепторов), серотонин (за счет активизации серотониновых 5-НТ_2а-рецепторов), гистамин (за счет активизации гистаминовых Н₁-рецепторов), а также другие эндогенные биологически активные вещества, например, брадикинин и ангиотензин.

В настоящее время, помимо перечисленных сигнальных G-бел-ков (G_s, G_i, G_q), выявлены и другие сигнальные G-белки — G_o, G_t, G_olf, физиологическая роль которых до настоящего времени остается окончательно неясной. Но вместе с тем имеются данные о том, что, например, сигнальный G_о-белок принимает участие в регуляции функциональной активности трансмембранных ионных каналов.

В состав серпантинных рецепторов входят извитые полипептидные цепи (полипептид — высокомолекулярное соединение, представляющее собой цепочку соединенных между собой аминокислотных остатков), семь раз пронизывающие клеточную мембрану.

Эндогенные биологически активные вещества или ЛС могут связываться с так называемым «карманом», образованным полипептидной цепью и находящимся в толще клеточной мембраны, что влечет за собой образование активирующего сигнала, который передается на участки цепи рецептора, находящиеся в цитоплазме клетки. Сигнальные G-белки взаимодействуют с цитозольными (внутриклеточными) участками полипептидной цепи; активизируют и запускают в клетке-мишени каскад биохимических реакций, изменяющих ее функциональную активность, т.е. инициируют первичный фармакологический ответ.

В настоящее время известно несколько видов сигнальных G-белков.

Сигнальные G_S -белки. Эти сигнальные белки, как правило, активируют эффекторный элемент — фермент аденилатциклазу, который в свою очередь стимулирует синтез в клетке (из АТФ) вторичного мессенджера — циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Биологическая роль цАМФ как вторичного мессенджера очень важна. Так, например, повышение его содержания в клетках сердца влечет за собой увеличение частоты и силы сердечных сокращений. Помимо этого, увеличение концентрации цАМФ в различных клетках-мишенях вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов и бронхов, мобилизацию энергетических запасов (распад углеводов в печени), подавляет агрегационную способность тромбоцитов, понижает тонус миометрия (мышцы матки) и мочевого пузыря и т.д.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активизировать сигнальные G_S-белки, относится ряд нейромедиаторов — адреналин (путем активации (3-адренорецеп-торов), дофамин (путем активации D₁-дофаминовых рецепторов), аденозин (путем активации аденозиновых А₂-рецепторов), гистамин (путем активации гистаминовых Г₂-рецепторов), серотонин (путем активации серотониновых 5-НТ₄-рецепторов), а также ряд гормонов, например, вазопрессин (путем стимуляции V₂-вазо-прессиновых рецепторов) и т.д.

Сигнальные G_i-белки. В отличие от сигнальных G_S-белков активация сигнальных G_i-белков не стимулирует, а подавляет активность эффекторного элемента — фермента аденилатциклазы, что влечет за собой уменьшение концентрации в клетках-мишенях вторичного мессенджера — цАМФ. Уменьшение содержания цАМФ в клетках-мишенях вызывает снижение силы сердечных сокращений, увеличение тонуса сосудов и бронхов, т.е. эффект, обратный тому, который оказывает на клетки-мишени увеличение содержания в них цАМФ. Помимо этого, ряд сигнальных G_i-белков принимает участие в регуляции функциональной активности трансмембранных ионных Са²⁺- и К⁺-каналов.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активизировать сигнальные G_i-белки, относится ряд нейромедиаторов, например, адреналин и норадреналин (путем активации (a₂-адренорецепторов), дофамин (путем активации D₂-дофаминовых рецепторов), аденозин (путем активации А,-аденозиновых рецепторов), ацетилхолин (путем активации М₂- и М₄-мус-кариновых рецепторов) и др.

Сигнальные G_q-белки. Эти сигнальные белки способствуют активизации другого эффекторного элемента клеток-мишеней — фермента фосфорилазы С, который в свою очередь стимулирует образование в клетках-мишенях вторичных мессенджеров — диацилглицерола (ДАГ) и инозитол-1,4,5-трифосфата (ИТФ). Первый из них (ДАГ) связан с клеточной мембраной и инициирует биохимические реакции, принимающие участие в регуляции сократительного статуса, роста и деления клеток, секреции клетками-мишенями некоторых гормонов. Под влиянием фермента фосфолипазы А₂ ДАГ может метаболизироваться до арахидоновой кислоты, принимающей участие в синтезе таких биологически активных веществ, как эйкозаноиды — простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены (см. Т. 1, с. 478).

Второй вторичный мессенджер — ИТФ — не фиксируется на клеточной мембране и перемещается во внутриклеточную среду (цитозоль), где он инициирует выделение ионов Са²⁺ из клеточных депо, т.е. способствует переходу неактивных ионов Са²⁺ в активную форму.

Многие исследователи рассматривают ионы Са²⁺ как третичный мессенджер, или посредник. Это обусловлено тем, что роль ионов Са²⁺ в регуляции функциональной активности клеток очень важна. Ионы Са²⁺ могут попадать в клетку из внешней среды через специальные трансмембранные ионные каналы и/или высвобождаться из клеточных депо. Основным депо (местом накопления неактивных ионов Са²⁺) в клетке является эндоплазматический, или саркоплазматический, ретикулум (reticulum sarcoplasmaticum; синонимы: эндоплазматическая сеть — внутриклеточная органелла, представляющая собой расположенную в цитоплазме систему канальцев и цистерн, ограниченную мембраной; принимает участие в обеспечении транспорта веществ в цитоплазме). Поступившие из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму свободные (активные) ионы Са²⁺ взаимодействуют с некоторыми Са²⁺-связывающими белками, важнейшими из которых является кальмодулин. Комплекс «кальмодулин — Са²⁺» и/или комплексы ионов Са²⁺ с другими кальций связывающими белками запускают в клетке каскад биохимических реакций. В результате в зависимости от органов-мишеней, в которых этот процесс происходит, инициируются усиление сократительной функции миокарда и скелетной мускулатуры, повышение тонуса гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, матки, увеличение секреторной активности железистой ткани, стимуляция высвобождения нейромедиаторов из нервных окончаний и т.д. Также доказано, что ионы Са²⁺ обладают способностью повышать активность ферментов, участвующих в белковом, углеводном и жировом обмене.

Помимо прямой взаимосвязи между вторичными мессенджерами — ДАГ и ИТФ и, следовательно, сигнальными G_q-белками, у ионов Са²⁺ в физиологических условиях существует достаточно сложное взаимодействие со вторичным мессенджером цАМФ, активность которого регулируют сигнальные G_S- и G_i-белки. Так, показано, что свободные ионы Са²⁺, поступающие в цитоплазму нервной клетки через систему «кальмодулин—Са²⁺», инициируют снижение содержания цАМФ в клетке. Вместе с тем для поддержания в открытом состоянии кальциевых ионных каналов в клетке необходимы высокие концентрации цАМФ, т.е. инициируемое комплексом «кальмодулин—Са²⁺» снижение содержания цАМФ влечет за собой прекращение поступления свободных ионов Са²⁺ в цитоплазму. С другой стороны, есть данные о том, что вторичный мессенджер цАМФ усиливает поглощение свободных ионов Са²⁺ саркоплазматическим ретикулумом, т.е. способствует переходу ионов Са²⁺ из свободной, активной формы в связанную, неактивную форму.

В результате повышения содержания в клетках-мишенях вторичных мессенджеров — ДАГ и ИТФ — возрастает тонус гладкой мускулатуры, увеличивается секреция желез, облегчается высвобождение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний, повышается агрегационная способность тромбоцитов и т.д.

К эндогенным биологически активным веществам, обладающим способностью активировать сигнальные G_q-белки, относятся такие нейромедиаторы, как норадреналин (путем активизации a₁-адренорецепторов), ацетилхолин (путем активизации мускариновых М₁ и М₃-рецепторов), серотонин (за счет активизации серотониновых 5-НТ_2а-рецепторов), гистамин (за счет активизации гистаминовых Н₁-рецепторов), а также другие эндогенные биологически активные вещества, например, брадикинин и ангиотензин.

В настоящее время, помимо перечисленных сигнальных G-бел-ков (G_s, G_i, G_q), выявлены и другие сигнальные G-белки — G_o, G_t, G_olf, физиологическая роль которых до настоящего времени остается окончательно неясной. Но вместе с тем имеются данные о том, что, например, сигнальный G_о-белок принимает участие в регуляции функциональной активности трансмембранных ионных каналов.